吴三桂反清功亏一篑的原因很复杂，总体来说有几个关键因素导致他必败无疑。首当其冲的便是他的年龄问题，《清史稿》说：三桂白首举事，指得是吴三桂起兵反清之时已经是62岁高龄的老人，无论是精力还是体力都已经不能支撑他创此大业，吴三桂死后，军队内部权力的斗争非常激烈，以致于被清军一举击溃，彻底镇压。
吴三桂反清之初打出的旗号是：兴明讨虏，意思是复兴大明，讨伐满清。可众所周知的是，南明最后一位皇帝永历帝朱由榔正是死在吴三桂的弓弦之下，这个"兴明讨虏"的旗号纯属是自欺欺人的行为，所以后来吴三桂又建立大周王朝，这样一来，师出无名，失去起兵反清的正义性和号召力。
经济问题也是吴三桂面临的重要难题，起兵之后，吴三桂渐渐感到财力不继，虽有十多年苦心经营作为基础，但所占据的滇黔桂湘川五省之地，只有四川还算富庶，其余各省多为穷苦省份（当时旅游业未曾兴盛起来），随着战事的扩大，已经无法支撑大军的粮饷供应。而康熙则掌握着江南这块财赋重地，正如康熙所说：天下财赋，过半耗于三藩，且藩镇久握重兵，势成尾大，非国家利，因而裁撤三藩。随着三藩起兵反叛，朝廷的财赋便可自由支配，而三藩失此财源，又行征战，此消彼长，很快便陷入了经济困境。
总体来说，吴三桂充其量不过是一介武夫，不具备成大事者的谋略与胆识。再加上白首举事，以西南一隅抗击全国，失败只是时间早晚的问题。如果吴三桂在占据湖南后能顺江而下，占据江南富庶地区，或许局面还有翻转的可能，可惜他滞留湖南境内，裹足不前，最终大业未成便撒手人寰。时也，命也，或许两者兼而有之吧！
吴三桂的战略决策也出现了较大的失误。起兵后，吴三桂挥师北上，先后攻占贵州、四川、广西、湖南等多个省份，加上陕西的王辅臣，广东的尚可喜和福建的耿精忠等人应声而起，看起来地盘很大，但实际上它们之间并没有统属关系，而是各自为政，犹如一盘散沙。陕西的王辅臣畏道畏尾，首鼠两端，而福建的耿精忠和台湾的郑经则为了抢地盘而大打出手。这些都使得清军获得喘息之机，并在后来反扑成功。
前期进展顺利依靠的是吴三桂镇守云南十多年的苦心经营，在攻克湖南后，吴三桂与清军展开了拉锯战，多次渡江被击败，令已至暮年的吴三桂产生划江而治的想法，在长江沿途严密布防。起兵五年之后的康熙十七年（1678年），吴三桂在衡州（今湖南省衡阳市）登基称帝，国号大周，改元昭武，大封群臣。不过很可惜，吴三桂在皇帝的宝座上仅仅坐了五个多月就病死了，反清大业也随着他的离世而宣告失败。
