太平天国1851年在广西金田起事后一路北上，于1853年2月24日攻克安庆，同年3月20日攻克南京，将之号为天京，定作都城。

安庆是保卫天京的西面屏障，输送粮食物资到天京的必经之地，同时也是太平军和河南捻军的纽带。一旦安庆被攻破，天京则危如累卵，形成对太平天国的锁喉之势，战略意义不言而喻。

正是看到安庆的战略重要性，曾国藩于1859年冬天率领清军，兵分四路直取安庆。1960年6月，安庆被湘军合围，城内2万多太平军坚守城池等待援军。

1960年11月，陈玉成率军驰援安庆，在垌城挂车河与清军李继宜部激战，两军势均力敌，但清军名将多隆阿带领2万精锐骑兵，多次阻击太平军，陈玉成南下被阻。洪秀全改令陈玉成和李秀成兵分南北两路，直捣湘军老巢武汉，围魏救赵解安庆之急。李秀成率领南路大军一路前进，数次进攻曾国藩祁门大营，曾国藩被围困，他绝望至极，甚至写下遗书准备自刎。此时李秀成却撤围转战江西，曾国藩捡回一条性命。1861年3月，英王陈玉成率北路大军从桐城出发，一路势如破竹，清军兵败如山倒。在太平军几乎攻克武昌之际，英国介入战局，让太平军失去最佳战机。

1861年5月，陈玉成到天京请求救兵，清军趁机重兵进犯太平军阵地赤岗岭，太平军溃不成军，被清军斩杀一万二千多人。 1861年8月，陈玉成回到桐城，兵分十路再次救援安庆。,太平军前仆后继,奋勇冲击清军，轮番冲击十数次被击退，改为组织夜攻也不能取胜。1861年9月5日上午八时，清军点燃火药，将安庆北门马山城墙炸开缺口，太平军守军殊死奋战，最后两万多将士全部壮烈牺牲，安庆被清军攻陷。曾国藩赶到安庆，亲自指挥屠城，场面惨绝人寰。

安庆保卫战持续两年多，太平军投入数十万兵力，依然无法守住，而此战一败，让太平天国形势急转直下，从此走向败势。