公元前323年6月，亚历山大在巴比伦突然因发热而病倒，仅仅十天后就去世了。英雄早逝江山乱，亚历山大死后，部将们就为继承人问题展开了争夺。
骑兵统帅帕狄卡斯提议等待亚历山大与罗克珊的孩子出生，如果是男孩，就立他为王。但步兵统帅美利格却提出让腓立二世的庶出子、低能儿阿里德欧斯为王。经调停后，双方妥协，采取折中的方法，把新生子和阿里德欧斯都立为王，分别称腓力三世和亚历山大四世。确定了王位继承人后，亚历山大的战将们便着手瓜分帝国。帕狄卡斯权位最高，他杀害了美格利，担任摄政王统治亚洲。其他人中，托勒密占据埃及（托勒密曾经是服侍亚历山大帝的七个警卫和部将之一），安提柯得到了小亚大部分（安提柯原为亚历山大大帝麾下一名主要将领），吕辛马库斯接受了色雷斯，安提帕特仍留守马其顿（马其顿王国大臣）。暂时的势力划分根本不能持久。从公元前323年起，继位者间的混战一直持续了20多年。
从公元前323年--前320年是斗争的第一个阶段。帕狄卡斯玩弄手段，想既掌握实权，又使其合法化。他遗弃了安提帕特的女儿，欲与亚历山大的妹妹克列奥帕特拉结婚。安提帕特受辱大怒，联合安提柯、吕辛马库斯、托勒密等出兵。公元前320年，帕狄卡斯在埃及被谋杀。
从公元前320--前301年为第二阶段。这一阶段的主角是安提柯。帕狄卡斯死后，胜利者开会推举安提帕特为监护人，把宫廷移往马其顿。但安提帕特不久就去世，安提柯被宣布为亚洲的将军。马其顿、亚洲和埃及分别处在不同统治者的控制之下，帝国的裂痕加深了。安提柯一心想把整个帝国或帝国内尽可能多的地区置于己手，因此遭到其他统治者的忌恨。但反对他的同盟者之间也互相拆台。战火从亚洲蔓延到欧洲，最后又烧回亚洲。腓力三世和亚历山大四世先后在残酷的王位斗争中被杀害。
公元前306年，安提柯称王，次年，托勒密、塞琉古也相继称王。亚历山大帝国不仅从实际上，并且从名义上都不复存在。公元前301年，安提柯与塞琉古、吕辛马库斯、卡山达（安提帕特之子）组成的联盟在弗里基亚的伊浦苏斯展开了一场大血战。安提柯兵败阵亡。他的领土被胜利者瓜分。伊浦苏斯之战标志着大帝国统一梦想的彻底破产。从此，虽然一些地区的主人有所变化，但马其顿、西亚、埃及三足鼎立的大局已定，它们走上了基本相同、但各有特色的发展道路。
在继位者的混战中，托勒密的势力得到加强，他巩固对埃及的统治，扩大了地盘，建立了以希腊-马其顿殖民者为主要统治力量的托勒密埃及王国。塞琉古王国的建立者塞琉古一世在奥伦特河畔的安条克建都，中心地区是叙利亚，故又称叙利亚王国。中国史书称之为条支，其名来自首都安条克。伊浦苏斯之战后，马其顿几乎易主，最后在马其顿及希腊建立长期统治的是安提柯的孙子安提柯·贡那特。安提柯王朝成为与托勒密、塞琉古并驾齐驱的三大希腊化王朝之一。