晚年的孙权，因东吴上层统治集团内部矛盾日趋激化，君臣之间的关系早已非当初那般精诚团结，而是变得互相猜忌、戒备。雄踞江东的吴国，原是在南北大族的支持下建立起来的。后来孙权之所以能三分天下有其一，全仗其父孙坚和其兄孙策之力，和雄才大略、能征善战、开基建国的父、兄比起来，他最多只能算个守成之君。
史载，孙权刚开始还很谦逊低调，也有所作为，一旦当上了皇帝，特别是到了晚年，就变得愈加刚愎自用起来，还宠信小人，拒听群臣不同意见。随着权力日益夯实，他对文武百官开始猜忌并防范起来。他规定，凡吴国守边的将领，必须将妻儿留在都城建业（今南京）做人质，如果边将叛逃，便处死人质，甚至诛灭其三族。他还豢养了一帮叫"校事"、"察战"的酷吏，专门用来监视文武官员，还唆使他们肆意栽赃陷害，威慑、纠举、诬告无辜，动辄加罪大开杀戒。他最重用并宠信一个叫吕壹的中书典校（官名），此人最善罗织罪名，构陷、迫害群臣，弄得满朝文武人人自危，弃官叛逃之事屡屡发生。
由于孙权年老后性子愈发猜忌，后宫秩序也日渐混乱，群妃争宠，儿子争位，闹得鸡犬不宁。太子孙登早亡，他又另立孙和为太子，封孙霸为鲁王，埋下了日后宗室混乱、同室操戈的祸根。孙权一贯喜欢、宠溺庶出（妃子所生）的孙霸，孙霸恃宠生娇，与孙和展开了激烈的储位之争。朝臣们也分成两派，一派支持太子，为拥嫡派；一派拥护鲁王，为挺庶派，双方势同水火，斗得跟乌眼鸡似的，致使君臣、父子、兄弟间勾心斗角，阴招、阳谋使尽，围绕着皇位的斗争日益加剧。孙权见朝堂上一片混乱，心知若废嫡立庶，势必酿成大乱，只好废黜孙和，逼迫自己最宠爱的孙霸自尽，另立孙亮为太子。
《三国志》载，孙权称帝后，对吴国民众实行残暴的统治，东吴赋役沉重，严刑峻法，治国手法比魏、蜀两国严苛得多。陆逊、顾雍都曾劝谏孙权行轻徭薄赋之策，与民生息，发展经济，孙权不以为然，从不采纳。晚年时的孙权，更加独断专行，他横征暴敛，视民如寇仇，吴民不堪忍受，经常起义抗争。
史载，吴嘉禾三年（234年），庐陵人李桓、罗厉扯旗造反，孙权派兵镇压，苦战3年才将义军剿灭。236年，鄱阳人彭旦聚众反抗。次年，吴遽又起兵造反，他诛杀前来招兵的中郎将周袛，然后率众接连攻下好几座县城。豫章、庐陵二郡叛军和民众更是群起反抗孙权的暴政。因孙权倒行逆施。国内民变四起，吴都建业一日数惊。孙权对山越等少数民族采取残酷镇压的办法，致使社会诸多矛盾急剧恶化，也使孙吴政权风雨飘摇，日趋衰落。
嘉平三年（251年）8月，飓风袭来，江海潮涌，大水漫过堤坝，朝建业袭来。文献记载，此次水患剧烈，平地积水深达8尺，孙家祖陵中的松树也被大水连根拔起卷走。孙权受惊吓患病。数月后，孙权身体更加虚弱，潘皇后密谋在老公死后，效法吕后独揽大权，临朝听制。潘后为人一向凶残戾狠，平时经常为小事虐杀宫女。宫婢们害怕她一旦掌了大权，会更加残忍嗜杀，于是就在夜间乘她熟睡之时，将这毒妇活活掐死。孙权知情后，悔愧、悲愤交加，病势更加危殆。公元252年1月，他自感大限将至，急忙召太子太傅诸葛恪入内廷接受顾命，随后死于建业宫中，殁年71岁。孙权死后谥号"吴大皇帝"。